Operace bypassu patří v celém světe i v naší republice mezi nejčastější kardiochirurgické zákroky (10 797 srdečních operací, z toho 7051 operací aortokoronárních bypassů v roce 2002 v ČR) [1]. Perioperační i dlouhodobá úspěšnost revaskularizace koronárního řečiště přitom závisí na průchodnosti použitého štěpu a kvalitě anastomózy. Řada autorů se zabývala stanovením charakteristik, které jsou určující pro stanovení průchodnosti štěpu a kvality anastomózy, jak z krátkodobého tak z dlouhodobého hlediska. Ukazuje se, že hemodynamické charakteristiky pomáhají ověřit kvalitu anastomózy a ovlivňují i dlouhodobou průchodnost použitého štěpu [2], [3], [4], [5], [6]. Louagie uvádí jako dominantní charakteristiku ovlivňující dlouhodobou průchodnost štěpu rezistanci, kterou lze stanovit jako podíl tlaku krve a průtoku krve cévou [7]. Tento vztah je ale zjednodušením reality již proto, že průtok krve štěpem není stacionární a krev není Newtonovská kapalina [8]. Přesto má smysl uvažovat průtok krve štěpem a střední arteriální tlak krve jako veličiny rezistanci determinující. Hata [9] na souboru pacientů, u nichž byl naměřen nízký volný průtok arteriálním štěpem, potvrdil již dříve uvažovaný fakt, že levá mammární artérie (LIMA) je schopna přizpůsobovat svůj průměr v závislosti na potřebách zásobení cílového koronárního řečiště krví. Současně je známo, že průtok štěpem je ovlivněn kompetitivním průtokem nativního koronárního řečiště, přičemž se spekuluje o tom, zda tento kompetitivní průtok může způsobit změnu průchodnosti štěpu a zda jsou všechny štěpy (LIMA, RIMA, SVG) stejně citlivé na jeho působení [10], [11], [12]. V průběhu revaskularizace myokardu – operace v mimotělním oběhu, se proto provádí více měření: free-flow (volný průtok štěpem, který ještě není našit na cílovou koronární artérii), před povolením svorky na aortě (není přítomen kompetitivní průtok nativního koronárního řečiště), po povolení svorky na aortě a na konci operace před uzavřením hrudníku. Někdy se před povolením svorky na aortě provádí měření dvakrát: v době, kdy ostatní štěpy nejsou povoleny, a po povolení všech našitých štěpů (zachycuje vliv kolaterál). V Olomoucké fakultní nemocnici je již od roku 2002 pro měření průtoku krve při operacích aortokoronárního bypassu využíván průtokoměr norské společnosti Medi-Stim, který pracuje na tzv. Transit-Time principu. Ten je založen na stanovení časového rozdílu mezi dobou, kterou urazí ultrazvukový signál z vysílače do přijímače proti směru toku krve, a mezi dobou, kterou urazí opačný signál směřující po směru toku krve [13]. Tento přístroj umožňuje sledovat v průběhu měření přímo při operaci aktuální křivku průtoku krve, velikost průtoku krve, průměrný průtok krve, Pulsatility Index PI=(max. průtok - min. průtok)/průměrný průtok a další veličiny. K přístroji lze připojit dvě sondy pro snímání průtoku krve, další 2 sondy snímající tlak krve a k dispozici jsou rovněž 2 vstupy pro další signály, např. pro EKG. Pro zaznamenaná data lze spočítat další charakteristiky, mimo jiné lze provést rychlou Fourierovu transformaci pro libovolnou zaznamenanou křivku. Na menším souboru pacientů (35) byl při operacích bypassu v mimotělním oběhu (CABG, on-pump) zaznamenán střední arteriální tlak krve v a. radialis a také naměřený průtok krve štěpem (levá mammární artérie na r. interventrikularis anterior - LIMA-LAD) v době, kdy je na aortě naložená svorka (do srdce nepřichází krev prostřednictvím koronárních cév ani jinou cestou, ale pouze měřeným štěpem), a později byl zaznamenán tlak krve a změřen průtok na tomtéž místě po povolení svorky na aortě (působení kompetitivního průtoku). Cílem této práce je nalézt model s jehož pomocí bude možné předpovědět průtok krve štěpem po povolení svorky na aortě na základě prvního měření při naložené svorce. Při spolehlivé predikci by bylo možné snížit počet měření se současným zachováním informace o objektu.
Pro analýzu jsou použita ručně zaznamenaná data o průtoku krve bypassem tvořeným levou mammární artérií (LIMA) našitou na ramus interventricularis anterior (LAD) levé koronární cévy. Měření bylo prováděno při naložené svorce na aortě (LIMA-LAD I) a při povolené svorce (LIMA-LAD III). Současně s průtokem krve v ml/min byl zaznamenáván i střední arteriální tlak krve v mmHg. Data byla získána měřením u 35 pacientů při operacích LIMA nebo BIMA (měření provedeno na levé mammární artérii).
Data získaná měřením na kardiochirurgické klinice ve FN Olomouc jsou uspořádána do vektoru vstupních dat ζ=(x1 ,y1,...,xn,yn,ξ1, η1 ,...ξn,ηn)'
Vztah mezi průtokem a tlakem v době naložené svorky na aortě (LIMA-LAD I) a po povolení svorky (LIMA-LAD III) lze předpokládat v několika tvarech. Nejjednodušší možný tvar je klasický lineární regresní model.
(1)
kde xi a yi jsou hodnoty průtoku a tlaku krve pacienta v čase před povolením svorky na aortě a νi,1 a νi,2 jsou predikované hodnoty těchto parametrů po povolení svorky. Náhodné chyby se v případě použití tohoto modelu vyskytují pouze v hodnotách ν i,1 a νi,2. Parametry α1 ,α2, β11, β12, β21 , β22 jsou odhadnuty metodou nejmenších čtverců.
Předpoklad o bezchybnosti hodnot xi a yi však není v souladu s realitou. Model adekvátnější realitě je model „Křišťálová koule", ve kterém se předpokládá, že i hodnoty xi a yi jsou realizací náhodných proměnných a tedy:
(2)
přičemž E(ζ) splňuje podmínky:
(3)
Poznámka: E(ζ) a Var(ζ) značí střední hodnotu a varianci náhodného vektoru ζ.
Předpokládaný tvar kovarianční matice Var(ζ) je nejjednodušší možný a je použitý kvůli menší obtížnosti dalších výpočtů. Při dalším výzkumu této problematiky bude nutno uvažovat složitější tvar této matice, což však povede k problému odhadu variančních komponent.
2 Předpověď hodnot průtoku a tlaku krve
2.1 Klasický regresní model
Odhady parametrů α1,α2, β11 , β12, β21, β22 pro naše data získané pomocí funkce lm(y~x),která je dostupná v softwaru R, jsou uvedeny v tab. 2.
Tab. 2. Odhadnuté parametry klasického lineárního modelu.
Na obr. 1 jsou znázorněny jednak naměřené (černě) ale i odhadnuté (tučně červeně) hodnoty průtoku krve bypassem a tlaku krve po povolení svorky na aortě. Pro srovnání účinnosti regresního modelu a modelu „Křišťálová koule" jsou v tabulce 3 uvedena rezidua (ξi a η i jsou naměřené hodnoty průtoku a tlaku krve po povolení svorky na aortě u i-tého pacienta):
(4)
Tab. 3. Rezidua v klasickém lineárním regresním modelu.
Obr. 1. Předpovězené a naměřené hodnoty tlaku krve a průtoku krve bypassem po povolení svorky na aortě pomocí klasického lineárního regresního modelu.
2.2 Model „Křišťálová koule“
Predikované hodnoty i-tého pacienta určíme ze vztahu
(5)
kde
xi a
yi jsou naměřené hodnoty průtoku a tlaku krve pacienta v čase před povolením svorky na aortě a
a
jsou predikované hodnoty těchto parametrů po povolení svorky. Postup výpočtu odhadů parametrů
βi , i=1,2,..,6, který je iterační, je uveden v apendixu A.1. Dále bude prověřena účinnost navrhovaného postupu na datech, ze kterých byly odhadnuty parametry
βi. Porovnáme predikované hodnoty s hodnotami přímo naměřenými. Body zvolené pro nultou iteraci (i=14, 17, 18) se nacházejí na okrajích pole. Čísla znamenají pořadová čísla případu (pacienta).
Výše uvedenou volbou bodů pro výpočet nulté iterace a konstanty ukončující iterační výpočet ε=0,1 získáme pro naše data po šesti iteračních krocích pro hledané parametry βi numerické výsledky uvedené v tabulce 4.
Tab. 4. Odhadnuté parametry v modelu „Křišťálová koule“.
Pro naše data vypadá kovarianční matice a odhad σ 2 takto (postup výpočtu je uveden v apendixu A.1):
Jako numerické vyjádření přesnosti odhadů vypočtených pomocí našeho modelu jsou v tabulce 5 uvedena rezidua:
(6)
Tab. 5. Rezidua v modelu „Křišťálová koule“.
Na obr. 2 jsou znázorněny jednak naměřené (černě) ale i predikované (tučně červeně) hodnoty průtoku krve bypassem a tlaku krve po povolení svorky na aortě.
Obr. 2. Předpovězené a naměřené hodnoty tlaku krve a průtoku krve bypassem po povolení svorky na aortě v modelu „Křišťálová koule“.
Již z obrázku, ale i hodnot reziduí, je vidět, že model „křišťálová koule“, který má větší počet parametrů, což vede k většímu přiblížení odhadu k odhadovaným hodnotám, je adekvátnější realitě než klasický lineární regresní model.
2.3 Nalezení odlehlých („outlier“) bodů v modelu „Křišťálová koule“
V tomto odstavci se budeme snažit hledat odlehlá pozorování v modelu „Křišťálová koule“. Podezřelé body poté z dat použitých pro výpočet parametrů vyloučíme a budeme pozorovat, k jakým změnám v modelu dojde.
Nalezneme takové indexy i, pro které jsou výrazy (35) větší nebo rovny 1,96 (či přibližně 2). Body s těmito indexy jsou potom naše podezřelé „outliery“.
Pro naše data jsou to body s indexy 2, 9, 13, 14, 25, jak je vidět z tab. 6.
Tab. 6. Podezřelé „outliery“ v modelu „Křišťálová koule“.
Po vyloučení našich „podezřelých bodů“ z výpočtu parametrů v modelu „Křišťálová koule“ získáme výsledky uvedené v tab. 7.
Srovnáme-li hodnoty vypočtených parametrů v případě kompletní množiny dat a množiny dat s vyloučenými podezřelými body, je vidět, že nyní průtok po povolení svorky více závisí na průtoku před povolením svorky a mnohem méně na tlaku před povolením svorky. V případě tlaku po povolení svorky lze rovněž konstatovat, že se zvýraznil rozdíl v závislosti na průtoku (nižší než pro kompletní data) a tlaku krve (vyšší než pro kompletní data) před povolením svorky na aortě.
Tab. 7. Odhadnuté parametry po vyloučení podezřelých „outlierů“ z datového souboru.
Obr. 3. Předpovězené a naměřené hodnoty tlaku krve a průtoku krve bypassem po povolení svorky na aortě po vyloučení „podezřelých bodů“.
Již na obr. 3, kde jsou tučně červeně vyznačeny odhady průtoku a tlaku po povolení svorky a černě odpovídající naměřené hodnoty, je vidět, že se po vyloučení „podezřelých bodů“ zmenšila rezidua. Potvrzuje to i tabulka reziduí.
Tab. 8. Tabulka reziduí po vyloučení podezřelých „outlierů“ z datového souboru.
2.4 Nalezení „leverage“ bodů v modelu „Křišťálová koule“
V modelu „Křišťálová koule“ z kapitoly 1.2 – vztahy (2), (3) tohoto článku budeme hledat body, které nejvíce ovlivňují výsledné odhadnuté hodnoty tlaku a průtoku krve.
Hledáme maximum absolutních hodnot derivací výrazů (38) a (39), tedy maxima:
(7)
Pro naše data bez vyloučení podezřelých „outlierů” získáme výpočtem jako “leverage” pro odhady přírůstků δμ a δν i parametrů β bod s indexem 2.
Po vyloučení podezřelých „outlierů” obdržíme jako “leverage” pro odhady přírůstků δμ a δν bod s indexem 17 a pro odhad přírůstků parametrů β bod s indexem 30.
Závěr
Použijeme-li pro odhad tlaku a průtoku krve po povolení svorky během CABG operace klasický lineární model získáme méně přesné odhady než v případě modelu „Křišťálové koule“. Když navíc vyloučíme podezřelé „outliery“, výsledné odhady se ještě více zpřesní. To nás vede k hypotéze, že pacienti tvoří několik skupin, přičemž pomocí navrhovaného algoritmu vypočteme určité hodnoty parametrů pro jednu skupinu pacientů a obecně odlišné hodnoty parametrů pro jinou skupinu. Nesprávné zařazení pacientů do jiné skupiny by se tak projevilo ve formě „outlierů“. Aby se tato hypotéza potvrdila, je zapotřebí provést hlubší analýzu většího souboru pacientů a zahrnout mezi zkoumané parametry ty, které by mohly průtok krve bypassem před povolením svorky a po povolení svorky na aortě ovlivňovat a tak vytvářet výše zmíněné skupiny. Nabízí se zde např. procento stenózy v cílovém koronárním řečišti, ejekční frakce, FFT poměr, použitý štěp (LIMA, RIMA, SVG), doba dilatace, štěp jako pedikl/skelet apod. [2], [3], [12].
V této orientační etapě výzkumu byla použitá velmi zjednodušená struktura kovarianční matice. V dalších etapách je nutno prozkoumat kovarianční matici respektující různost disperzí u měření průtoku krve a u měření tlaku krve.
Numerické výsledky získané navrhovanou metodou „Křišťálová koule“ naznačují reálnou možnost předpovídat hodnoty průtoku a tlaku krve po povolení svorky na aortě. Před uvedením této metody do praxe je potřebné ještě provést řadu výpočtů na rozsáhlejších souborech dat.
Apendix: Model „Křišťálová koule“
Model vztahu mezi průtokem a tlakem v době naložené svorky na aortě (LIMA-LAD I) a po povolení svorky (LIMA-LAD III) předpokládáme ve tvaru (značení, viz kapitola 1.1):
(8)
přičemž E(ζ) splňuje podmínky:
(9)
Poznámka: E(ζ) a Var(ζ) značí střední hodnotu a varianci náhodného vektoru ζ.
A.1 Odhad parametrů modelu
Úlohou je na základě naměřených dat odhadnout hodnoty parametrů modelu tzn. μ1,1,μ1,2,...,μn,1,μ n,2, ν 1,1,ν 1,2,...,ν n,1 ,ν n,2 a zejména β1,...,β 6, přičemž pro odhadnutelnost parametrů musí být počet pozorování plus počet podmínek vždy větší než počet parametrů, tj. v našem případě 4n+2n>4n+6, protože měříme 4 parametry u každého pacienta. K řešení úkolu se použije linearizace modelu. Model je totiž nelineární, neboť se v něm objevují součiny parametrů β a μ . Po linearizaci použijeme odhadovacích algoritmů z modelu přímého neúplného měření vektorového parametru se systémem podmínek ze čtvrté kapitoly knihy Statistika a metrologie [14] a z knihy Statistical models with Linear Structures [15].
Po linearizaci získáme model nepřímého měření neúplného vektorového parametru ve tvaru:
(10)
s podmínkami
(11)
kde
(12)
Matice B1 je typu 2nx4n a má následující tvar (svislá čára odděluje prvních 2n sloupců):
(13)
Matice B2 je typu 2nx6 a má tvar:
(14)
Odhad parametrů δμi,j, δνi,j , i=1,2,...,n, j=1,2 a δβi, i=1,2,...,6 získáme minimalizací funkce:
(15)
při splnění podmínek (11).
Řešení, po zdlouhavém výpočtu, dostáváme ve tvaru:
(16)
(17)
kde
(18)
Toto řešení považujeme za výsledek prvního iteračního kroku, tzn.:
(19)
a v dalším iteračním kroku použijeme namísto vektorů
Výsledné odhady lze tedy zapsat ve tvaru (kde k značí k-tou iteraci):
(20)
kde 
, 
, i=1,2,...,n, j=1,2 a 
, i=1,2,...,6 jsou odhady parametrů ν a β z předchozí iterace.
Vektor Z(k) v k-tém iteračním kroku vypadá takto:
(21)
Při iteračním výpočtu se odhady parametrů ν korigují pomocí vztahů, které vycházejí ze snahy minimalizovat vliv nelinearity:
(22)
Pro nultou (počáteční) iteraci se volí
(23)
a parametry νi,j(0), i=1,2,...,n, j=1,2 a βi(0), i=1,2,...,6 se vypočítají z rovnic sestavených pro tři body ležící v rovině xy na okraji pole, tj. pro jisté souřadnice:
Pro tyto body budeme požadovat, aby byla splněna soustava rovnic:
(24)
Řešením této soustavy jsou parametry βi (0), i=1,2,...,6, s jejichž pomocí se vypočítají nulté iterace parametrů νi,j(0), i=1,2,...,n, j=1,2 na základě vztahů:
(25)
přičemž parametry μi,j(0), i=1,2,...,n, j=1,2 se volí takto:
(26)
Iterační výpočet zastavíme, když lze odhady přírůstků δμi,j, δνi,j, i=1,2,...,n, j=1,2 a δβi, i=1,2,...,6 zanedbat, tj. platí podmínka pro ukončení iteračního výpočtu:
(27)
kde ε je předem daná konstanta.
Volbou i1=14, i2=17, i3=18 pro výpočet nulté iterace a konstanty ε=0,1 získáme pro naše data po šesti iteračních krocích pro hledané parametry βi numerické výsledky uvedené v tabulce 4.
Kovarianční matice pro tyto parametry se vypočte dle následujícího vzorce:
(28)
kde
(29)
přičemž
64 = počet měření (140) + počet podmínek (70) - počet parametrů (140+6)
a
(30)
Pro naše data vypadá numerický výsledek takto:
A.2 Nalezení odlehlých („outlier“) bodů v modelu „Křišťálová koule“
Jakmile je iterační proces zastaven (v k-tém kroku), potom pro náš vektor reziduí Z ze vztahu (21) určitě platí:
(31)
Dosadíme-li místo prvního členu výrazu na posledním řádku vektor Z z poslední iterace, pak se celý výraz dá upravit na výsledný tvar:
(32)
Potom, označíme-li
(33)
můžeme psát:
(34)
Pro každé i=1,2,...,2n vypočítáme výrazy:
(35)
A.3 Nalezení „leverage“ bodů v modelu „Křišťálová koule“
Jakmile je iterační proces zastaven (v k-tém kroku), použijeme rovnice pro přírůstky
(36)
(37)
které přepíšeme do tvaru:
(38)
(39)
Literatura
| [1] | ÚZIS: Aktuální informace č. 14 - Kardiochirurgické operace (k dispozici na http://www.uzis.cz/cz/archiv04/14_04.pdf) |
| [2] | Takami, Y., Ina, H.: A simple Method to Determine Anastomotic Quality of Coronary Artery Bypass Grafting in the Operating Room. Cardiovascular Surgery, Vol. 9, No. 5, pp. 499-503 |
| [3] | Takami, Y., Ina, H.: Relation of Intraoperative Flow Measurement With Postoperative Quantitative Angiographic Assessment of Coronary Artery Bypass Grafting. Ann Thorac Surg 2001, 72:1270-4 |
| [4] | D’Anconna, G., Karamanoukian, H. L., Bergsland, J.: Is Intraoperative measurement of coronary blood flow a good predictor of graft patency? European Journal of Cardio-thoracic Surgery 20 (2001), pp. 1075-1076 |
| [5] | Shin, H. et al.: Intraoperative Assessment of Coronary Artery Bypass Graft: Transit-Time Flowmetry Versus Angiography. Ann Thorac Surg 2001, 72:1562-5 |
| [6] | Louagie, Y. et al.: Pulsed Doppler Intraoperative Flow Assessment and Midterm Coronary Graft Patency. Ann Thorac Surg 1998, 66:1282-8 |
| [7] | Louagie, Y., Brockmann, C., Gurné, O., Jamart, J.: Intraoperative Flow Measurements: Predictive Value for Postoperative Angiographic Follow-Up. In.: Intraoperative Graft Patenty Verification in Cardiac and Vascular Surgery (ed. G. D’Ancona). Futura Publishing, Armonk (NY) 2001 |
| [8] | Milnor, W. R.: Hemodynamics. Williams&Wilkins, Baltimore (USA) 1998 |
| [9] | Hata, M. et al.: Midterm Results of Coronary Artery Bypass Graft Surgery With Internal Thoracic Artery Under Low Free-Flow Conditions. Ann Thorac Surg 2004, 78:477-80 |
| [10] | Pagni, S. et al.: Factors Affecting Internal Mammary Artery Graft Survival: How Is Competitive Flow from a Patent Native Coronary Vessel a Risc Factor? Journal of Surgical Research 71 (1997), pp. 172-178 |
| [11] | Sabik, J. F. et al.: Does Competitive Flow Reduce Internal Thoracic Artery Graft Patency? Ann Thorac Surg 2003, 76:1490-7 |
| [12] | Pagni, S., Storey, J. et al.: ITA versus SVG: a comparison of instantaneous pressure and flow dynamics during competitive flow. European Journal of Cardio-thoracic Surgery 11 (1997), pp. 1086-1092 |
| [13] | Lausten, J.: Transit-Time Flow Measurement: Principles and Clinical Applications. In.: Intraoperative Graft Patenty Verification in Cardiac and Vascular Surgery (ed. G. D’Ancona). Futura Publishing, Armonk (NY) 2001 |
| [14] | Kubáček, L., Kubáčková, L.: Statistika a metrologie. VUP Olomouc 2000 |
| [15] | Kubáček, L., Kubáčková, L., Volaufová, J.: Statistical Models with Linear Structures. Veda, Bratislava 1995. |
in English |
Česky
English
